O POLIMORFISMO DOS GENES CYP2C9 E VKORC1 E SUAS INFLUÊNCIAS NA AÇÃO ANTICOAGULANTE DA VARFARINA

Abstract

A farmacogenética consiste no estudo das variações genéticas interindividuais relacionadas à resposta aos fármacos. Uma das famílias de genes responsáveis pela modulação do metabolismo de aproximadamente 80% dos medicamentos de uso clínico são os CYPs, dentre eles o Citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 9 (CYP2C9), cujas variantes influenciam no efeito anticoagulante da Varfarina. Em adição, variantes na enzima alvo deste fármaco, a Subunidade 1 do complexo Epóxido Redutase da Vitamina K (VKORC1) tem sido descritas em conjunto com os polimorfismos CYP para caracterização das classes de metabolizadores: rápidos, intermediários e lentos. De acordo com o genótipo e o metabolismo correspondente, são sugeridas doses individuais da Varfarina para melhor efeito do fármaco e também para evitar hemorragias e tromboses. A indicação de doses de acordo com o metabolismo individual vem de encontro com os ideais da medicina personalizada, cujo princípio é tratar pacientes com a dose correspondente da medicação apropriada baseada no genoma individual e étnico, utilizando a farmacogenética como ferramenta. Além das variações individuais são consideradas as variações populacionais étnicas, podendo as frequências alélicas de determinados polimorfismos variar de acordo com a descendência. Testes de genotipagem utilizando estes marcadores foram aprovados pelo FDA na indicação de dose na prescrição de Varfarina A medicina individualizada é uma área em crescente expansão, esperando-se que no futuro esses testes sejam incluídos na rotina para todos os pacientes que iniciam o tratamento com esse fármaco.

POLYMORPHISMS OF GENES CYP2C9 AND VKORC1 AND ITS INFLUENCE IN THE ACTION OF WARFARINA ANTICOAGULANT

ABSTRACT

Pharmacogenetics is the study of inter-individual genetic variations related to drug response. One of the gene families which causes metabolism modulation in almost 80% of clinical drugs is CYPs, among which may be mentioned Cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 9 (CYP2C9), whose variants affect Warfarin´s anticoagulant effect. Further, the variants of the target enzyme of the drug, Vitamin K Epoxide Reductase Complex Subunit 1 (VKORC1), have been described together with CYP polymorphisms to characterize the metabolizing classes as fast, intermediate and slow. Individual doses of Warfarin have been suggested according to the respective genotype and metabolism so that the drug would produce the best result and avoid hemorrhage and thrombosis. The idea of dispensing doses according to the particular metabolism meets the ideals of personalized medicine. Patients should be treated with a dose that corresponds to adequate medication based on the individual and ethnic genome, with pharmacogenetics as its tool. Ethnical population variations should also be taken into account coupled to the individual variation and requirement. This is due to the fact that allele frequencies of certain polymorphisms may vary according to ancestry. Genotyping tests with such markers have been approved by the FDA to prescribe Warfarin dosage. Individualized medicine is actually a growing theme and it is expected that in the near future these tests may be included in the protocol for all patients treated with the drug.